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En los últimos años, la farmacología clínica está sufriendo una gran transformación, debido a la incorporación de los últimos avances obtenidos en el campo de la Biología Molecular al desarrollo de nuevos fármacos. La señalización bioquímica juega un papel crítico en el funcionamiento celular, controlando tanto el crecimiento normal de las células como la aparición de diferentes alteraciones que conllevan la aparición de diversas patologías. Existe un gran número de patologías que aparecen como consecuencia de una actividad anómala de una determinada proteína. En estos casos, el tratamiento de dichas patologías pasaría por suprimir esta actividad.
Recientemente, se ha descubierto una nueva tecnología denominada ARN de interferencia (RNAi en inglés). El RNAi produce el silenciamiento de genes de manera específica mediante el empleo de pequeñas moléculas de doble cadena de ARN.
Explicándolo de una manera más simple, la información genética de un individuo está escrita en su ADN y se organiza en genes. En el núcleo celular, estos genes transcriben la información genética contenida en su ADN a ARN mensajero (ARNm). Este ARNm abandona el núcleo y se une al ribosoma de la célula, que traduce la secuencia de ARNm a su correspondiente proteína/enzima. Esta traducción y síntesis proteica se puede bloquear actuando sobre el ARNm, tal y como hace el ARN de interferencia.
El ARN de interferencia es un mecanismo de silenciamiento post-transcripcional de genes específicos, de modo que pequeñas moléculas de ARN complementarias a un ARNm conducen a la degradación de éste, impidiendo así su traducción en proteínas.
El silenciamiento génico por ARN de interferencia es inducido por pequeñas moléculas de ARN bicatenario de 21 a 27 nucleótidos denominadas siRNA (en ingles, small interfering RNA, “siRNA”). Estos siRNA sufren una serie de procesos en la célula como consecuencia de los cuales su ARN de doble cadena se desdobla en una hebra sentido y una hebra antisentido. La hebra antisentido se une a la cadena de ARNm de manera específica por complementariedad de bases, provocando que el complejo resultante sea reconocido por los mecanismos celulares y degradado. Cada siRNA es altamente específico para la secuencia de nucleótidos diana al que degrada. Este fenómeno de interferencia génica se produce de forma natural en el organismo, estando implicado en el desarrollo y en la defensa contra los virus.
Pero los siRNAs también pueden ser introducidos artificialmente en el organismo con el fin de silenciar un gen específico. Cualquier gen del que se sepa la secuencia puede ser la diana de un siRNA diseñado a medida con la secuencia complementaria a la de dicho gen. Por tanto, los siRNA constituyen una herramienta inestimable en el estudio de las funciones de los genes, en la validación de las dianas terapéuticas, en el estudio del mecanismo de acción de medicamentos o como terapia para enfermedades de origen genético.
El RNAi es una potente herramienta que está sufriendo un gran desarrollo con fines terapéuticos, debido principalmente a dos hechos: todas las células contienen la maquinaria necesaria para poner en marcha los procesos mediados por el ARN de interferencia y todos los genes son dianas potenciales. Esta tecnología presenta ciertas ventajas frente a la investigación de otro tipo de terapias, incluyendo un desarrollo racional a partir del conocimiento de la diana terapéutica sobre la que se quiere actuar, una gran especificidad de acción y un reducido número de efectos secundarios.
SYLENTIS aplica la tecnología del RNAi con el fin de encontrar moléculas con potencial terapéutico frente a diferentes enfermedades. Dicha tecnología se aplica mediante dos métodos diferentes: mediante pequeños fragmentos de ARN de interferencia (siRNA) y mediante ARN horquillado (shRNA). Estas moléculas permiten silenciar específicamente ARNs mensajeros que se traducen en proteínas responsables de alteraciones o efectos indeseados dentro de la célula, inhibiendo sus efectos.
SYLENTIS ha desarrollado la tecnología SIRFINDER®, que permite la obtención de siRNA con potencial farmacológico a través de una búsqueda optimizada de las secuencias más adecuadas, lo cual incluye la utilización de herramientas bioinformáticas, reduciendo los tiempos de investigación y maximizando los resultados. Varias moléculas de siRNA desarrolladas con esta tecnología han mostrado actividad frente a diversas dianas terapéuticas.
Para comprender mejor esta nueva tecnología y a su vez entender mejor la idiosincrasia de una compañía joven y vanguardista como SYLENTIS, hemos realizado una entrevista a Ana Isabel Jiménez, directora de I+D de dicha compañía perteneciente al Grupo Zeltia.
¿A qué se debe el éxito de Sylentis en un segmento como el farmacéutico tan complejo, competitivo pero a la vez muy incierto?
Sylentis es una empresa bio-farmacéutica centrada en el desarrollo de fármacos basados en una nueva tecnología denominada RNA de interferencia. La interferencia por ARN o RNAi, es un proceso de silenciamiento génico mediado por moléculas de ácido nucleico de doble cadena. Este proceso tiene gran importancia en procesos de desarrollo y diferenciación celular, cáncer y defensa frente a virus, entre otros. El RNAi surge como un proceso natural de regulación de la expresión de genes y como una potente herramienta para el “silenciamiento” artificial de genes en investigación. Así, en los últimos 10 años, el RNAi se ha convertido en una invaluable y estandarizada herramienta de experimentación para la caracterización funcional de genes y en prácticamente todas áreas de la investigación científica. Así mismo en los últimos años numerosas empresas se han centrado en el desarrollo de nuevos fármacos basados en la tecnología del RNAi, ya que se ha visto que aporta ventajas frente a los fármacos tradicionales. El RNAi permite el diseño de fármacos de manera específica contra la diana terapéutica para ello empleamos herramientas bioinformáticas. En este sentido SYLENTIS ha desarrollado la tecnología SIRFINDER®, que permite la obtención de siRNA con potencial farmacológico a través de una búsqueda optimizada de las secuencias más adecuadas, lo cual incluye la utilización de herramientas bioinformáticas, reduciendo los tiempos de investigación y maximizando los resultados.
Estos diseños dirigidos de los fármacos hace que se acorte mucho el tiempo de investigación y de conseguir un fármaco específico. Además puesto que la diana terapéutica se identifica al principio del proceso de I+D tampoco tenemos que emplear recursos en la identificación del mecanismo de acción. Esto nos permite que me menos de dos años podemos tener un producto preparado para iniciar el desarrollo clínico. Este acortamiento de los tiempo de desarrollo preclínico es de gran interés para las empresas farmacéuticas ya que permite tener productos en un tiempo más corto y empleando bastantes menos recursos económicos y financieros en las primeras etapas del descubrimiento del fármaco.
¿Qué ocurre con el silenciamiento de genes para que sus productos sean tan diferenciales de los productos naturales que haga que las grandes compañías farmacéuticas se fijen en él?
En los últimos años, la farmacología clínica está sufriendo una gran transformación, debido a la incorporación de los últimos avances obtenidos en el campo de la Biología Molecular al desarrollo de nuevos fármacos. La señalización bioquímica juega un papel crítico en el funcionamiento celular, controlando tanto el crecimiento normal de las células como la aparición de diferentes alteraciones que conllevan la aparición de diversas patologías. Existe un gran número de patologías que aparecen como consecuencia de una actividad anómala de una determinada proteína. En estos casos, el tratamiento de dichas patologías pasaría por suprimir esta actividad y para ello se podría aplicar la tecnología del RNAi. El RNAi es una potente herramienta que está sufriendo un gran desarrollo con fines terapéuticos, debido principalmente a dos hechos: todas las células contienen la maquinaria necesaria para poner en marcha los procesos mediados por el ARN de interferencia y todos los genes son dianas potenciales. Esta tecnología presenta ciertas ventajas frente a la investigación de otro tipo de terapias, incluyendo un desarrollo racional a partir del conocimiento de la diana terapéutica sobre la que se quiere actuar.
Desde su descubrimiento en 1998, el RNAi ha venido utilizando ampliamente como herramienta para el análisis de la función de los genes, así como para el descubrimiento y validación de dianas para fármacos. Cada vez más productos basados en RNAi están alcanzando la fase de estudios clínicos y se están utilizando para desarrollar medicinas personalizadas. Los primeros datos obtenidos de los ensayos clínicos en humanos de estás moléculas indican que estos productos son seguros y bien tolerados y además puesto que actúan en un paso anterior que los fármacos tradicionales impidiendo que se sintetizen las proteínas el efecto es más duradero en el tiempo. Esto supondrá una gran ventaja en los pacientes con tratamientos crónicos puesto que permitirá alargar los plazos entre las administraciones del fármaco. Una ventaja adicional que ofrece el desarrollo de fármacos basados en la tecnología de RNAi es la posibilidad de desarrollar fármacos para patologías que hasta el momento no había ningún tratamiento ya que con el RNAi se puede atacar directamente a la diana implicada en la enfermedad mediante un diseño específico del producto.
El mercado potencial de esta tecnología está creciendo rápidamente debido a las numerosas ventajas que ofrece este mecanismo convierten al RNAi en una tecnología muy prometedora. Estas ventajas incluyen la capacidad de actuar a muy bajas concentraciones, mayor duración del efecto asociada a su mecanismo de acción, alta selectividad y la posibilidad de diseñar terapias para numerosas dianas que hasta el momento no se podian diseñar tratamientos específicos. Incluso se pueden diseñar productos de RNAi frente a mutaciones con el fin de eliminar. Las terapias basadas en RNAi bloquean la producción de proteínas, mientras que los medicamentos tradicionales se dirigen a las proteínas ya producidas. Los siRNAs atacan la raíz del proceso, por lo que tienen la oportunidad de aportar mayor eficacia al control de la enfermedad. Los intentos de dirigir moléculas pequeñas o anticuerpos monoclonales –tipos de medicamentos tradicionales- contra otras clases de proteínas han sido infructuosos en su mayoría. Por el contrario, gracias a la secuenciación del genoma humano es posible diseñar siRNAs dirigidos a cualquier diana que pueda estar implicada en una patología.
La tecnología del RNAi está siendo de gran interés para las empresas farmacéuticas ya que presentan varias ventajas del desarrollo farmacéutico frente a los fármacos “tradicionales”:
La posibilidad de tomar como diana prácticamente cualquier proteína. Los medicamentos tradicionales sólo pueden dirigirse contra ciertos tipos de proteínas.. Para ello basta con conocer la secuencia del RNAm asociado a la proteína alterada.
El desarrollo de un siRNA desde el inicio del proceso hasta llegar a ensayos clínicos es mucho más breve que el que se necesita con los fármacos tradicionales: en el caso del siRNA, se estima entre 15 y 24 meses; en moléculas pequeñas, de 42 a 66 meses, y en anticuerpos monoclonales, de 27 a 50 meses. Esto es debido principalmente a que los siRNAs se diseñan racionalmente: la identificación de posibles medicamentos se realiza seleccionando mediante herramientas bioinformáticas las secuencias complementarias al RNAm objetivo más adecuadas.
Mayor duración de los efectos del medicamento: los siRNAs permanecen en la célula impidiendo la fabricación de proteínas, por lo que los efectos de cada administración se prolongan durante varios días. Este hecho constituye una gran ventaja frente a los medicamentos existentes, ya que al disminuir las administraciones mejora la calidad de vida del paciente.
¿Cree usted que el RNAi supondrá algún día lo mismo que lo que supone hoy la investigación en productos naturales tal y como hoy la conocemos?
Actualmente la tecnología del RNAi está despertando gran interés en la vertiente de aplicaciones terapéuticas. Personalmente creo que se convertirán en unos nuevos productos para el tratamiento de enfermedades y co-existirán con los tratamientos actuales que son moléculas químicas de pequeño tamaño y anticuerpos monoclonales. Dependiendo del tipo de patología será más factible desarrollar un tipo de molécula u otro. Incluso se puede pensar que puestos que estos productos actúan por un mecanismo de acción diferente a las moléculas que actualmente están en el mercado no es difícil pensar que en un futuro se desarrollo productos combinados. Es decir realizar combinaciones de moléculas pequeñas como productos de RNAi aportando la ventajas de cado uno tiene para el tratamiento de enfermedades así mejorar los tratamientos actuales y por tanto la calidad de vida de los pacientes.
¿Porqué la Oftalmología es el área terapéutica más desarrollada?
Hasta el año 2001 no se descubrió que el RNAi funcionaba en células de mamífero y dos años después en el 2003 el grupo Zeltia decidió abrir una línea de investigación basada en esta tecnología. En los comienzos de las aplicaciones terapéuticas con RNAi existía el problema de la administración de este tipo de compuestos por vía sistémica, ya que su vida media en sangre del RNAi es baja debido a la existencia de unas enzimas que los degradan en cuestión de minutos. Dadas las complicaciones inherentes a la tecnología en lo que respecta a hacer llegar el principio activo al tejido diana, nuestra estrategia ha consistido en seleccionar en primer lugar dianas terapéuticas accesibles, que no requieran una administración sistémica del producto. No obstante, el desarrollo de formulaciones que permitan la administración sistémica sin riesgo de efectos secundarios, es un área de gran interés para la compañía en la que estamos trabajando actualmente. Hoy en día este problema está prácticamente solventado empleando productos modificados o formulados con agentes que los protegen de su degradación.
Cuando Sylentis se enfocó al desarrollo de fármacos decidimos ir a aplicaciones tópicas con el fin de desarrollar productos de manera rápida y sin grandes esfuerzos en los procesos de formulaciones. En este sentido empezamos a fijarnos en el tratamiento de enfermedades oculares, ya que la vía de administración es tópica en forma de colirios y además la concentración de las enzimas que degradan los RNAi en el ojo es muy baja. En el año 2004 empezamos la búsqueda de dianas para el tratamiento del glaucoma y fruto de aquel trabajo pudimos validar y patentar 24 dianas diferentes para el glaucoma. Una de esas dianas es el producto, SYL040012, que actualmente está completando la Fase clínica I/II en pacientes con hipertensión ocular. Animados por los buenos resultados que obteníamos con esta tecnología en el tratamiento de patologías oculares decidimos abrir dos años después otra línea para el tratamiento del dolor ocular asociado al síndrome del ojo seco. Actualmente este producto denominado SYL1001 acaba de recibir autorización por la agencia española del Medicamento para comenzar los estudios clínicos de Fase I en voluntarios sanos. Sylentis sigue apostando por el tratamiento de enfermedades oculares y este año hemos abiertos una nueva línea de investigación con el fin de encontrar productos para dianas novedosas implicadas en las alergias oculares dentro del proyecto CeyeC financiado por el CDTI.
¿Como se ve desde Sylentis otras experiencias de investigación en RNAi desarrolladas por otras compañías farmacéuticas?
Desde Sylentis se valora positivamente que otras empresas estén desarrollando productos basados en esta tecnología porque va a permitir avanzar en este tipo de productos, en mejorar el conocimiento en la tecnología del RNAi y en que este tipo de productos progrese en los ensayos clínicos de tal manera que en unos pocos años encontremos en el mercado productos basados en RNAi. Para nosotros también es importante que cada vez haya más productos en ensayos clínicos basados en esta tecnología para así contribuir al conocimiento por parte de las agencias reguladoras de los medicamentos de estos nuevos productos. Por otro lado, cuantos más productos se desarrollen basados en esta tecnología permitirá que existan más proveedores o empresas de servicios que nos puedan ayudar a desarrollar estas moléculas. Hasta el momento son pocas las empresas que tienen el conocimiento y la infraestructura necesaria para poder fabricar productos de RNAi con la calidad necesaria para su empleo en humanos, es decir, con requerimientos GMP (good manufacturing practice). Por tanto es necesario que todas las empresas que estamos desarrollando esta nueva tecnología como producto terapéutico consigamos aunar esfuerzos para que la tecnología se desarrolle rápidamente y se incremente el conocimiento, de tal manera que desarrollemos productos más eficaces e innovadores que repercutirán en los pacientes.
¿Ante la crisis del sector y la crisis en general cuáles son los mecanismos de defensa de una organización como Sylentis, en qué asienta su estrategia de futuro?.
En el momento actual de crisis económica que estamos viviendo, Sylentis sigue con su estrategia de desarrollo de productos innovadores. Bien es cierto que hemos concentrado los recursos financieros y la plantilla de la compañía en el desarrollo de las líneas que tenemos más avanzas es decir, en la línea de productos oftalmológicos. Este año queremos avanzar con los dos productos oftalmológicos para Glaucoma y dolor ocular asociado al ojo seco en los ensayos clínicos y posicionarnos como una empresa de referencia en el sector del RNA de interferencia. Nuestra estrategia para el futuro es intentar avanzar con estos productos y concentrar todos nuestros esfuerzos en alcanzar el mercado lo antes posible lo que supondría un gran avance para la compañía y para el sector del RNAi en general.
¿Cuál es su visión personal acerca del sector de la biotecnología roja, del sector farmacéutico en su conjunto y del comportamiento de las administraciones públicas respecto a estos dos sectores tan importantes de desarrollo e innovación?.
El sector Biotecnológico español ha avanzado significativamente en los últimos 10 años y hoy en día contamos con más de 1000 empresas en España definidas como biotecnologías. Esto significa que en España hemos apostado por el desarrollo de productos innovadores y por el sector de la biotecnológico en general. En el ultimo informe de ASEBIO se ha destacado que durante al año 2010 a pasear de la fuerte recesión económica en España el sector biotecnológico español continúo creciendo con una tasa similar o superior a los últimos años. Este es un dato muy significativo ya que, demuestra que es un sector puntero en el que se sigue invirtiendo a pasar de la situación económica actual. Esto en parte es debido a la sequia de nuevos productos en el sector farmacéutico general. Los medicamentos biotecnológicos poseen el doble de probabilidades de obtener la aprobación, comparados con los químicos tradicionales, al menos en EE.UU., según un nuevo estudio elaborado por la Asociación BIO y BioMedTracker.
En este sentido me gustaría destacar que el sector biotecnológico necesita apoyo que incentive la actividad innovadora ya que requiere un gran esfuerzo hasta conseguir alcanzar el mercado con un producto de estas características. Durante el largo camino del desarrollo de productos innovadores existen numerosos obstáculos y no solo financieros sino que supone un cambio de mentalidad. Este tipo de producto se ve como una apuesta con gran riesgo y una inversión a largo plazo. Sin embargo poco a poco en nuestro país está cambiando la mentalidad hacia este tipo de negocio, según se confirmo en el informe de ASEBIO de este año, y el sector biotecnológico se está convirtiendo en una fuente de negocio importante en España basada en el conocimiento. Por tanto se necesita que desde las administraciones públicas tengan una gran concienciación de las características intrínsecas de la industria farmacéutica y biotecnológicas, que se incentive y se implementen medidas para favorecer el progreso de la biotecnología en España como motor de la economía nacional. En este sentido hay que concienciar a las administraciones públicas que sigan apoyando e incentivando este sector con el fin de mejorar la competitividad del país.
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